In 1943 doet de Zwitserse chemicus Albert Hofmann bij toeval een sensationele ontdekking, met verstrekkende gevolgen. Hij ontdekt een bijzondere chemische stof, Lysergsäure-diäthylamid of kortweg LSD. De stof heeft een krachtige, hallucinogene werking op de hersenen. Hofmanns ontdekking trekt niet alleen de aandacht van de wetenschap, maar ook van het militaire apparaat, de psychiatrie en niet in het minst van revolterende jongeren tijdens de flower power jaren. The Substance vertelt op meeslepende wijze en met veel visuele flair de ongelooflijk fascinerende geschiedenis van LSD, van de dag van haar ontdekking tot vandaag.